导语 ADC药物血液学不良反应可管可控，有效管理保障持续治疗获益。 乳腺癌是严重威胁女性生命健康的“第一大杀手”，而ADC药物的出现为乳腺癌患者带来了进一步改善生存的希望，但这类新型药物可能带来与传统治疗不同的不良反应。从组成结构和作用机制上看，载药是ADC药物发挥抗肿瘤作用的关键成分，而不良反应也多与载药相关。ADC药物的载药作为超强效细胞毒药物，与传统化疗药物相似，血液学不良反应是大多数ADC药物最常见的≥3级不良反应。未及时管理的不良反应不仅可能会对患者带来风险，也关系到患者是否能持续接受ADC药物治疗并获得最大疗效。如何有效地预防和应对ADC药物治疗相关血液学不良反应，谨防发生严重不良反应或因此提前终止ADC药物的治疗，值得关注和思考。 乳腺癌ADC药物血液学不良反应的发生率 ADC药物的血液学不良反应主要包括全血细胞减少（如贫血）、中性粒细胞减少症和血小板减少症等。从目前乳腺癌领域几个典型ADC药物的相关研究可知，T-DXd)/ target=_blank class=infotextkey>DS-8201最常见的≥3级血液学不良反应为中性粒细胞减少[1]；其他有乳腺癌III期临床研究数据的ADC药物≥3级血液学不良反应，T-DM1最常见的是血小板减少[2,3]，SYD985是中性粒细胞减少[4]，而SG（戈沙妥珠单抗）的中性粒细胞减少和贫血均较为常见[5]。 表1.乳腺癌ADC药物III期临床研究中的血液学不良反应 表2. 常见血液学不良反应分级[6] ADC药物血液学不良反应的发生机制尚未完全明确，目前通常认为与所携带的载药相关，体现出与细胞毒化疗药物相似的骨髓抑制从而造成血液学不良反应。T-DM1诱导产生血小板减少的机制探索研究相对较多，既往有基础研究表明T-DM1对血小板激活和聚集没有直接影响，但能通过细胞毒作用显著抑制巨核细胞分化。并且这种抑制作用仅发生在偶联了DM1的完整的T-DM1中，而在曲妥珠单抗中并未观察到。当T-DM1到达骨髓组织后，不依赖于HER2受体，却依赖于巨核细胞表面的?FcγRⅡa受体，在被巨核细胞内吞后释放DM1，成熟的巨核细胞长期暴露于此，会导致细胞骨架结构的破坏，从而导致血小板生成减少。该研究表明T-DM1诱导产生的血小板减少主要与DM1诱导巨核细胞分化受损有关 [7]。并且也有临床前研究表明[8]，在接受T-DM1或DM1给药的大鼠和食蟹猴中观察到的毒性反应一致，主要是基于DM1的作用机制和药理活性特点。这些数据提示，ADC药物的血液学不良反应可能与作用靶点无关，而主要取决于非靶点依赖性的内吞，从而表现出的不良反应与载药的性质相关。 上述不同ADC药物的载药不同，其诱导产生的血液学不良反应谱也有一些区别，因而临床上针对不同ADC药物的血液学不良反应管理应该也有一定区分。 常见血液学不良反应的管理 由于尚缺乏明确的ADC药物血液学不良反应管理指南或共识，因而当前可借鉴?抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识（2020版）、?中国乳腺癌靶向治疗药物安全性管理专家共识（2019）、?中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（2021）、中国肿瘤化疗相关贫血诊治专家共识（2019年版）、中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识（2019版）、ESMO临床实践指南：实体瘤或血液系统恶性肿瘤患者化疗所致贫血的管理或NCCN造血生长因子相关指南等[9-15]的推荐。 预防原则 患者筛选、治疗方案决策及密切监测可协助不良反应的预防。选择合适患者时，应注意该类型不良反应的高风险人群，避免具有协同损害效应的联合治疗方案，并按照设定的时间点密切监测相应的实验室和临床指标变化。 处理原则 在用药期间应密切监测相应的不良反应，对可能产生严重后果的不良反应进行积极预防或给予支持治疗；在疑似发生不良症状时密切关注并及时诊断，确定发生不良反应后给予对应处置方案，同时调整药物治疗方案，进行延期治疗或减量处理，严重不良反应要及时停药；对于难以处理的不良反应，应及时开展多学科会诊，探讨解决方案。 中性粒细胞减少的管理 一级预防路径：?预防性给予G-CSF[包括PEG-rhG-CSF（?聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子）和rhG-CSF（?重组人粒细胞集落刺激因子）]可以降低如乳腺癌?化疗相关中性粒细胞减少症的发生率、持续时间和严重程度。发热性中性粒细胞减少症的预防路径如图1。 ?图1. 肿瘤患者预防发热性中性粒细胞减少症 发生的一级预防路径 二级预防路径：中性粒细胞减少症二级预防的定义为如果前一个化疗周期中患者发生中性粒细胞减少性发热（FN）或剂量限制性中性粒细胞减少症，则下一个化疗周期可以考虑预防性使用G-CSF。路径如图2。 图2. 恶性肿瘤患者预防中性粒细胞减少症 发生的二级预防路径 G-CSF治疗路径：?对于接受预防性使用rhG-CSF的患者出现FN后，应继续使用 rhG-CSF治疗。对于未接受预防性使用G-CSF的患者，需进行治疗性使用rhG-CSF的风险评估，如果存在不良因素时，需考虑使用rhG-CSF治疗。路径如图3。 ?图3. FN患者治疗性使用G-CSF的路径 预防使用抗生素：?如乳腺癌患者，如果出现严重的中性粒细胞缺乏（ANC<0.1×109/L）或预计中性粒细胞缺乏持续>7ｄ，则可以使用抗生素进行预防，抗生素的使用参考《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》。抗生素最佳的开始给药时间和给药持续时间尚无定论，推荐从ANC<0.1×109/L开始应用，至ANC>0.5×109/L 或出现明显的血细胞恢复证据。对于低危患者，不推荐预防性应用抗生素。 ?抗感染治疗：对已发生FN的患者，首先应进行国际癌症支持疗法学会（MASCC）风险评估。?高危患者首选住院接受经验性静脉抗菌药物治疗，低危患者的初始治疗可以在门诊或住院接受口服或静脉注射经验性抗菌药物治疗。在初始经验性抗菌药物治疗48ｈ后，应重新评估危险分层，确诊病原菌，并综合患者对初始治疗的反应，以决定后续如何调整抗菌药物治疗，具体抗生素类型的选择可参考《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020年版）》。 ADC药物导致的中性粒细胞减少的管理：以SG为例，其治疗过程中若出现中性粒细胞减少的情况如图4进行管理，其中针对严重中性粒细胞减少，如①持续≥7天为4级，②或出现3级FN，③或在计划治疗时，3-4级中性粒细胞减少症，为使其恢复至?≤1级而需延迟给药2到3周。当第1次出现时，剂量减少25%，给予G-CSF；第2次出现时，剂量减少50%；第3次出现时，中断治疗。或者针对在计划治疗时，出现3-4级中性粒细胞减少症，因恢复至≤1级而延迟给药超过3周的情况，第1次出现时即中断治疗[16]。 图4. 应用SG时，中性粒细胞减少的不良反应管理策略 肿瘤化疗相关贫血的治疗方法主要包括输血治疗、促红细胞生成治疗和补充铁剂等。?关于ADC药物贫血的管理可参考NCCN相关指南或ESMO临床实践指南：实体瘤或血液系统恶性肿瘤患者化疗所致贫血的管理，如图5所示。 图5. ?ESMO临床实践指南：实体瘤或血液系统恶性肿瘤 患者化疗所致贫血的管理 ?一级预防：针对血小板减少的病因进行预防。?但一级预防的适用人群、时机及最佳给药方式尚未明确。 ?二级预防：?针对血小板减少的二级预防又称为临床前期预防。即针对上一个化疗周期发生过3级及以上严重血小板减少的患者，为保证后续化疗顺利进行，可在本周期化疗后预防性使用血小板生长因子的临床干预措施。二级预防的目标是保证化疗按时足量进行，避免化疗药物减量或延迟。具体方法可参考《?中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识（2019版）》或NCCN相关指南。 ?治疗措施：肿瘤化疗相关性血小板减少的主要治疗措施包括输注血小板?和给予促血小板生长因子。治疗流程见图6。 图6. ?肿瘤化疗相关性血小板减少症（CIT）治疗流程（?rhTPO为重组人血小板生成素；rhIL-11为重组人白介素-11） ADC药物导致的血小板减少的管理：以T-DM1为例，≥3级血小板下降的风险较高，其治疗过程中若出现血小板减少的情况需及时进行对症管理和治疗方案的调整，在每次T-DM1给药前需监测血小板计数，并酌情调整剂量[17]。 表3. T-DM1发生血小板减少时的剂量调整原则 DS-8201血液学不良反应的处理，在对症治疗的同时，可能需要暂时中断用药、减少剂量或停止治疗，剂量调整方案如图7。 图7. DS-8201因不良反应的剂量调整方案 与DS-8201剂量减少相关的最常见血液学不良反应是中性粒细胞减少，在开始DS-8201治疗前和每次给药前以及有临床指征时需监测全血细胞计数。根据中性粒细胞减少症的严重程度，DS-8201可能需要中断给药或降低剂量，见表4。针对FN以及血小板减少的剂量调整措施与此类似，不同的是当中性粒细胞下降的严重程度恢复到2级及以下的时候即可恢复DS-8201用药，而血小板下降需要恢复到1级及以下；同时可根据不良反应的严重程度，恢复用药时的剂量可维持原剂量（3级）或降低一个剂量梯度（4级）。 表4. DS-8201针对血液学不良反应的剂量 调整方案和相应标准 血液学不良反应管理的成功需要及时识别并给予处理，因此患者的教育和及时监测也显得至关重要。治疗期间，应嘱咐患者定期复查血常规，并准确评估且告知其发生血液学不良反应的风险程度。如果患者出现发热，特别是在出现任何感染迹象时，应立即就医。 血液学不良反应的有效预防和管理对于ADC药物治疗连续性及患者预后转归极为重要。因此，应尽可能全面认识ADC药物可能发生的血液学不良事件，做到?早期检测并预防，监测治疗期间患者各项症状和指标的变化，及时采取合理有效的处理措施，尽可能维持ADC药物的连续应用，最大限度地保障患者的治疗获益。同时安全性管理需要跨学科专家共同参与，对于常规治疗无法缓解的血液学不良事件，应及时联合专科医生进行会诊，实施多学科综合管?理，从而保障患者的生命安全。 说明：本平台发布内容主要来自学术期刊或相关学术平台，仅供相关专业人士学习交流，不作任何治疗推荐。 [1] Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. DESTINY-Breast03 Trial Investigators. TRAStuzumab Deruxtecan versus trastuzumab emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 24;386(12):1143-1154. [2]Verma S, Miles D, Gianni L, et al. 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[6] CTCAE Version 5.0 [7]Uppal H, Doudement E, Mahapatra K, et al. Potential mechanisms for thrombocytopenia development with trastuzumab emtansine (T-DM1). Clin Cancer Res. 2015 Jan 1;21(1):123-33. [8]Poon, K.A. Flagella, K. Beyer, J.et al. Preclinical safety profile of trastuzumab emtansine (T-DM1): Mechanism of action of its cytotoxic component RETained with improved tolerability. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2013, 273, 298–313. [9] 抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识（2020版） ?[10]中国乳腺癌靶向治疗药物安全性管理专家共识（2019） [11]中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（2021） [12]中国肿瘤化疗相关贫血诊治专家共识（2019年版） [13] 中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识（2019版） [14]ESMO临床实践指南：实体瘤或血液系统恶性肿瘤患者化疗所致贫血的管理 [15]2021 V3版NCCN造血因子指南 [16]Trodelvy说明书 [17]Kadcyla说明书 [18]Enehrtu FDA说明书
贫血的管理
血小板减少的管理
T-DXd)/ target=_blank class=infotextkey>DS-8201的血液学不良反应管理[18]
患者教育
总结
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